创新核药成药,还缺什么?

2022-12-30
企业动态
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以下文章来源于动脉新医药 ,作者张珏

近两年,核药迎来了更多的跨领域参与者,逐渐突破小众赛道。

动脉新医药于本周二再次举办了核药主题VB思享会,此次联合威斯尼斯771771,邀请来自临床、投资及行业上下游的专家,从核药研发、临床试验、申报注册、上下游产业链、赛道发展等纵深角度,探讨核药在诊疗领域的优势和推进思考。

参与讨论的嘉宾有:

刘传文 |新浚资本 董事总经理

吴昊伟|米度生物 CEO 核药研发一站式服务

王鹏|威斯尼斯771771 副总裁

许百灵|威斯尼斯771771 诊断产品 CMO

核药精准诊疗:see and treat

核药在精准诊疗方面的临床表现如何?各方对核药应用在临床精准诊疗上还有哪些顾虑?如何逐步消除顾虑?

王鹏|威斯尼斯771771 副总裁:以先通从几个产品做例子,比如诊断性核药,我们用于AD诊断的有一个Aβ靶点的PET药物,一个tau蛋白的PET药物。在过去, AD患者只有对病变组织进行尸检后才能确诊AD,在那之前都是疑似AD,但是通过Aβ和Tau PET的影像学手段,则能非常直观地显现出大脑中是否有斑块以及斑块的位置,甚至它可以定量地显示密度有多大,帮助医生对疾病做更准确的诊断。还有像心脏诊断的一些药物,也是会直观定量地显示心肌缺血的部位有多大,存活心肌还有多少,帮助临床医生作出准确的决策。

与其他药物相比,核药的精准体现在两个方面,一个是它的可视化,另一个就是可定量化。比如可以准确地看到肿瘤在什么部位,同时也可以计算出给药之后的吸收剂量,帮助医生调整患者给药剂量,更大限度杀死肿瘤,同时降低不良反应。核药的一个优势叫做“see and treat”,不过这也是挑战:看到了问题,同样还需要找到有效手段进行治疗。

对核药而言,临床应用中常遇到的问题就是“谈核色变”。不过,一个好的产品,如果它确实是能够解决临床的需求,像Lutathera,能够把患者的无进展生存期从12个月延长到将近30个月,给患者带来非常强的受益时,就可以逐渐地和医生、患者去交流和解释,打消对核药的顾虑。

核药管线推进逻辑

目前市场上的诊断和治疗类核药管线概况如何?先通诊断类核药产品的布局策略又是怎样的?未来推进逻辑是怎样的?

刘传文|新浚资本 董事总经理:我们可以看到市场上做核药基本都在做诊疗一体化,除非已经有现成的诊断药物了。诊疗几乎是同步来做的,可能先后会差个半年或者3个月。同步推进可以加快整个研发进程,进行数据方面的协同,从而降低总体的开发成本。

许百灵|威斯尼斯771771 诊断产品 CMO:先通对于核药的研发选择了“先易后难”的发展策略,可有效降低研发风险,可以让国外已上产品以较快的速度在中国上市,且可从中快速积累研发经验。以氟比他班PET Aβ淀粉样蛋白显像剂作为先通第一个申报NDA产品为例,该产品在2014年已经在欧美上市,威斯尼斯771771获得中国开发权利后,即在中国快速推进了桥接临床试验,通过桥接临床试验证了氟比他班在中国人种的安全性与有效性,与西方人种无差异,因此可以满足申报条件,在2022上半年申报了NDA。

威斯尼斯771771从桥接临床试验中积累了宝贵经验,为2个I类心血管产品(一个是PET心肌脂肪酸代谢显像剂, 一个PET心肌血流灌注显像剂)与1个I类脑神经产品(PET Tau蛋白的AD诊断显像剂)的临床试验作了重要铺垫,该2个心血管产品预计在2023年上半年完成II期临床试验,在下半年陆续开展III期临床试验,整个临床试验的进展相当紧凑, 同时间即将开展I类脑神经产品的I期临床试验。

鹏|威斯尼斯771771 副总裁:先通在正式开展诊断性核药研发前,就已经意识到未来的市场是属于治疗性产品的。当然,我们也深刻地认识到核药研发的每一步都存在着各种各样的“坑”。对于治疗性核药,我们也是遵循这先易后难的产品管线布局和研发逻辑。最初是做上市产品的仿制药,并从中积累经验,如CMC、非临床核素供应、产品运输等方面的经验,以及积累人才队伍,最后推到临床,为我们后面的治疗性产品打下基础。第二步就是国外已经验证过的一些靶点,开展一些新的分子新化合物的探索,例如我们知道PSMA做核药靶点没有问题,于是就从美国NIH许可了一个新的PSMA化合物,针对这个成熟靶点开展创新性核药的研究。

再接下来就是全创新的靶点和化合物。全球范围里核药被验证过的靶点相对较少,再往下该做什么、做哪些?一方面要做一些first in class的东西,这需要对核药在医学、生物学方面有深刻的理解;另一方面,需要考虑一些新的核素,像α核素等;还有就是与其他类型药物的联合使用,例如联合免疫检查点药物、PARP抑制剂,我们认为前景还是非常可观的。

筚路蓝缕的注册申报和临床实验

核药注册申报和临床实验方面有哪些“思考在前”的建议?有哪些经验或踩过的坑可供参考?

吴昊伟|米度生物 CEO:中国目前对于放射性药物的指导原则,和欧美相比更复杂些。申报时需要思考的一个问题是,到底是做中国申报还是中美双报?我们碰到的绝大多数的治疗产品还是会考虑走中美双报。但中美双报,并不是简简单单把研究内容做一个翻译,然后再编写一套注册资料这么简单。质量标准差异、非临床和临床试验设计在中美两地都较大的区别。

另外,放射性药物本身有特殊性,需要有一个专业的放射性药物的生产场所去做生产、质控和运输。放射性药物的有效期相对来说比较短,所以它的运输半径也会比较短。基于上述的要求,国内有能力去开展这种委托生产的供应商寥寥无几。选择委托生产商要考虑几个问题,第一个是生产通量,为了配合临床实验大批量入组,需要了解生产商的生产频率以及可用时间段;第二个是核素的使用量问题,尤其是治疗核素,因为除了一些甲级的场所,每年使用放射性核素的量是有限的,选择供应商之前,必须要去提前去了解设施,包括一年可以去使用多少核素,有多少是可供项目使用的。第三是与其他实验场所的距离,要考虑运输是否方便,避免在路途上的损失。

然后就是委托生产商的质量问题,根据实验需求,很有可能是GMP加GLP,或者是GMP加GCP的要求。所以要去了解一下供应商是否可以提供适合研发需要的放射性药物生产指控以及运输的质量标准。

王鹏|威斯尼斯771771 副总裁:两个建议。第一,不管是国内还是国外,核药的指导原则体系都是不健全和不成熟的,成功的案例太少了。但同时带来的好处在于赋予核药研究的空间也会更大一些。和CDE去沟通交流,把理由、逻辑和问题阐释清楚,很多情况下CDE是可以接受的。

第二,核药归根结底也是药物。首先要从药品的角度去跟CDE沟通交流,要满足药物应该具备的安全、有效和质量可控性,其次再谈核药的特殊性问题。如果我们把核药的特殊性摆在前面,而不讨论它的药物共性,对于监管机构来讲是非常挑战的。

核药产业链还需完善

国内核药的产业链配套情况有何进展?有哪些薄弱点?

王鹏|威斯尼斯771771 副总裁:核药上下游的产业链特别多,哪个环节不到位,都可能导致整个项目延期甚至出现重大问题。比如核素供应的时效性问题,生产所需的合成器、加速器问题,试剂盒生产的问题,前体的CDMO问题,还有核素产品运输,进口产品清关报关,还有国内航空运输的问题等等。

吴昊伟|米度生物 CEO:核药公司擅长的是把核素跟药物去做偶联,但分子开发并不是很多核药公司的强项。最近几年很高兴能看到ADC或者PDC的研发公司进入到核药赛道,对于分子的开发,对于抗体、多肽,他们有很深的了解。现在很多ADC公司和核药公司做相关合作,或者共同开发,是个很不错的事情。

刘传文|新浚资本 董事总经理 :核药产业链“两头”的薄弱点还待解决。一个是上游的核素生产供应问题,绝大部分还是靠进口,尤其是治疗类的几乎全部进口,国内也有很多团队是在做,但是确实需要时间。当然这是个全球性的问题,欧美情况好一些。第二个是医院,尤其是历史比较悠久的医院,如果以前没有这样的场所,或者没有资质让他新增,在临床上会有客观的困难。

向深水区航行

创新核药想要迈过“深水区”,目前最需要解决的问题是什么?

王鹏|威斯尼斯771771 副总裁:我觉得对治疗性核药来讲,急需要解决的核药成功的一些规律性问题。目前除了局部给药和治疗血液肿瘤外,在实体瘤里成功的治疗性核药只有两个案例。如何把这两个案例扩展到其他的肿瘤、其他的分子、其他的适应症是一个非常重要的挑战。哪些肿瘤可能适合核药来进行治疗?哪些分子类型可能会更好一点?多肽、抗体还是小分子?现在成功的是多肽,但多肽也有自己的问题,如可靶向的靶点相对较少、肾脏清除明显等。抗体则有分子量大、组织穿透慢、半衰期过长等特点。

刘传文|新浚资本 董事总经理:我觉得要从源头开始来构建以及稳固整个核药的产业链。为什么我不太担心下面做药的这部分以及下面临床应用,虽然他们也有各的困难障碍,但优秀的团队和人才在涌进来,我相信会慢慢解决掉,会把核药做得越来越规范,慢慢去向临床渗透。

但是如果源头不去解决,原料都不能够得到保障,那么会陷入到无米之炊的被动局面。所以我呼吁有更多的优秀制药团队或者是先进制造的人才能够到核素生产的上游来,从头去改造这个行业。现在的一些做法更像是实验室做法,而不是严格的产业化做法。

许百灵|威斯尼斯771771 诊断产品 CMO: 国内监管单位对于核药的监管可以更科学。目前监管上的复杂性让我们的临床实验受到的阻碍较大,核药涉及的核素使用,为临床试验开展时为核医学科增项与增量的获批的时间很漫长,同时要求在年末时需作好明年度的使用计划,如在年中变更计使用划增加办理,办理过程也是过于漫长,这些监管上的复杂性影响了临床试验的正常开,国内监管单位在放射性药物监管上可以多多参考西方国家的科学监管做法,能为核药的临床试验开展创造更有利的条件。

吴昊伟|米度生物 CEO:研发里会遇到各种各样的问题和挑战,甚至说还有点不太理性的方式,相信如果把很多准备工作做在前面,很多问题是能够找到解决思路的。